Bisakah AI membuat Anda menjadi miliarder pada tahun 2025?

Perusahaan telah menggunakan satu representasi AI raksasa protein untuk memperluas pencarian biologis baru dan berharap untuk melakukan segalanya secara silico suatu hari nanti.

Terobosan teknologi CRISPR dalam dua dekade terakhir telah memungkinkan ahli biologi untuk menyempurnakan manipulasi DNA, untuk mengiris dan memotongnya untuk menciptakan organisme yang disesuaikan dengan tujuan tertentu. Namun, pengeditan gen yang bebas itu menghasilkan masalah baru: bagaimana mengatur semua kompleksitas dari berbagai potongan DNA yang diedit.

Itu sangat penting untuk bagian pasar obat bernilai ratusan miliar dolar yang disebut biologis, pada dasarnya protein rekayasa yang dapat mencapai tujuan tertentu. Jika Anda akan merekayasa protein baru melalui CRISPR, Anda perlu melakukannya secara sistemik, yang merupakan masalah kombinatorial yang cukup menuntut. 

Oleh karena itu, beberapa bioteknologi muda yang cerdas beralih ke bentuk pembelajaran mendalam dari kecerdasan buatan, karena pembelajaran mendalam adalah teknologi yang menyukai masalah kombinatorial. 

Perusahaan bioteknologi Absci, yang go public tahun lalu, didirikan satu dekade lalu oleh CEO Sean McClain, yang datang dengan cara baru untuk merekayasa sel E. sebagai pabrik untuk memproduksi protein khusus yang diinginkan pembuat obat, seperti antibodi monoklonal yang dapat melawan virus. Bisa dibilang McClain adalah Elon Musk dari manufaktur protein.

Kemampuan manufaktur yang lebih besar menimbulkan masalah baru: Apa yang harus dibuat, tepatnya.

Sesaat sebelum go public, Absci membeli startup lain, Denovium, sebuah perusahaan berusia tiga tahun yang memelopori pembelajaran mendalam untuk menganalisis semua kombinasi protein yang dapat dihasilkan oleh sel-sel McClain. 

"Kami telah membangun perpustakaan yang sangat besar dari bagian-bagian genetik ini, dan kami dapat menyatukannya secara kombinatoris," kata kepala teknolog Absci Matthew Weinstock. "Dan urutan DNA mana yang terbaik untuk menghasilkan protein ini adalah masalah optimasi kodon, dan itu adalah tantangan yang sangat besar." 

"Kami telah membangun perpustakaan yang sangat besar dari bagian-bagian genetik ini, dan kami dapat menyatukannya secara kombinatorial," jelas kepala teknologi Absci Matthew Weinstock dalam pertemuan dengan ZDNet melalui Zoom. "Dan urutan DNA mana yang terbaik untuk menghasilkan protein ini adalah masalah optimasi kodon, dan ini adalah tantangan yang sangat besar." 

"Jika kita memiliki satu juta hingga satu miliar garis sel yang berbeda, kita memerlukan kemampuan penyaringan yang memungkinkan kita untuk melewatinya untuk mengeluarkan jarum dari tumpukan jerami, untuk menemukan desain genetik ini adalah yang tepat."

Pembuatan protein tidak hanya merupakan tantangan kombinatorial, tetapi juga penentuan protein mana yang akan bekerja sebagai biologis untuk penyakit tertentu, pertanyaan mendasar dari penemuan obat. 

"Kami dapat mengacak urutan protein itu sendiri dan bertanya urutan protein apa yang terbaik untuk mengikat target khusus ini," kata Weinstock.

Weinstock, yang memiliki gelar PhD di bidang biokimia dari University of Utah, sebelumnya telah menjalankan pengembangan terapi generasi berikutnya di startup Synthetic Genomics, Inc. Di sana, ia bertemu dengan Gregory J. Hannum, seorang PhD di bidang bioteknologi dari UC San Diego. Hannum kemudian mendirikan Denovium untuk membangun alat pembelajaran mendalam. 

Setelah akuisisi setahun yang lalu, Hannum menjadi co-lead penelitian AI di Absci, bersama dengan salah satu pendiri Denovium-nya, Ariel Schwartz.

"Biologi adalah salah satu masalah paling kompleks yang dimiliki planet ini," kata Hannum dalam wawancara yang sama dengan ZDNet. 

"Ini pada dasarnya adalah sistem self-bootstrapped, miliaran tahun dalam pembuatannya, jika kita bisa memahami apa semua huruf yang berbeda, dan apa kombinasinya, kita akan memiliki kekuatan luar biasa untuk merekayasa obat-obatan baru dan membantu umat manusia dengan cara baru."

Bidang biologi telah membangun "database yang indah" dengan pengamatan laboratorium basah, catat Hannum, seperti database UniProt atau Universal Protein Resource, yang dikelola oleh konsorsium pusat penelitian di seluruh dunia, dan yang didanai oleh sekelompok kantor pemerintah, termasuk National Institutes of Health AS dan National Science Foundation. 

Terlepas dari basis data yang indah itu, dan terlepas dari analisis dasar dengan teknik seperti Model Markov Tersembunyi, sepertiga dari semua protein tetap menjadi misteri dalam hal fungsinya. 

Untuk mencoba dan memecahkan misteri tersebut, Denovium membangun satu model raksasa untuk menangani semua protein sekaligus.  

"Alih-alih memiliki ratusan ribu model kecil, kami membangun satu model pembelajaran mendalam yang dapat langsung dari urutan ke fungsi." 

Model raksasa itu memiliki apa yang disebut "penyematan", representasi protein yang "sangat generalisasi," kata Hannum. Anggap saja sebagai mengompresi apa yang diketahui tentang protein ke serangkaian titik yang akan mereproduksi apa yang diketahui tentang protein apa pun. 

Lihat juga: Upaya Google DeepMind terhadap virus corona COVID-19 bertumpu pada pundak raksasa.

"Ini memberi kami banyak keuntungan," kata Hannum. "Kita dapat menganotasi protein," artinya, menetapkan hipotesis tentang fungsinya, "banyak di antaranya tidak pernah dipahami."

Selain itu, dapat menemukan protein baru yang urutan asam aminonya masih belum diketahui dengan menemukan homolog fungsional yang memiliki sifat serupa dengan yang diketahui.

Model ini juga dapat membuat prediksi tentang apa yang mungkin dilakukan oleh perubahan urutan asam amino. "Anda tahu ini memiliki sifat pengikatan DNA; bagaimana jika saya mengubah basa ini," artinya asam amino-basa, kata Hannum.

"Para ilmuwan membutuhkan waktu puluhan tahun untuk membangun Uniprot," katanya. Dengan model Denovium, Absci dapat menjalankan kembali prediksinya terhadap database Uniprot selama akhir pekan. "Kami dapat menghasilkan informasi baru yang luar biasa."

Denovium tidak hanya mempelajari protein; itu juga membangun program yang disebut Gateway untuk menghubungkan DNA dan protein. Gateway menghubungkan representasi DNA dan protein dalam satu model untuk memungkinkan seorang ilmuwan "menyeret dan melepas seluruh genom, dan menemukan setiap protein, dan menganotasi fungsinya, semua dalam satu model, yang masih canggih," kata Hannum.

Begitu berada di Absci, tantangan bagi Hannum dan Schwartz beralih dari hanya menganotasi DNA dan protein menjadi memecahkan masalah manufaktur yang dihadapi Weinstock. 

Salah satu contohnya adalah menemukan "pendamping" baru, protein yang memandu pelipatan protein. "Kita dapat mengambil yang kita ketahui, dan menemukan banyak, banyak lagi" dengan merasakan kesamaan antara yang diketahui dan tidak diketahui, kata Hannum. "Daripada hanya menemukan daftar mereka, kita benar-benar dapat mengkarakterisasikan mereka ke dalam kelompok fungsional, mengatakan ini serupa, dan membangun seluruh peta dari semua protein yang terkait dengan bagaimana mereka membantu protein lain melipat."

Fungsi itu "sangat unik," kata Weinstock. Ini telah meningkatkan produksi protein Absci lebih dari dua kali lipat. 

Protein pendamping yang tepat, dalam hal ini, bukanlah protein yang dipikirkan siapa pun akan bekerja jika dianggap dengan alat bioinformatika tradisional. "Itu adalah protein dengan fungsi yang tidak diketahui, dari bakteri akar yang tidak jelas," kata Weinstock. "Tapi model itu benar-benar memberi tahu kami bahwa ini mungkin pendamping, dan itu membuat kami mencobanya."

Untuk membangun model raksasa di Denovium, Hannum dan Schwartz memulai dengan apa yang disebutnya pendekatan "agak primitif", menggunakan jaringan saraf konvolusional, atau CNN, pekerja keras pengenalan gambar. 

Sejak upaya awal itu, tim merangkul Transformers, model berbasis perhatian besar yang dikembangkan di Google, dan "banyak arsitektur di sekitar sana." Ada banyak cara, katanya, bahwa pemrosesan bahasa alami semacam yang dilakukan oleh Transformers dapat melengkapi pengenalan gambar. 

Itu bergema dengan program pelipatan protein DeepMind, AlphaFold, yang dalam versi keduanya, musim panas lalu, beralih dari menggunakan konvolusi ke menggunakan model berbasis perhatian. 

Lihat juga: AlphaFold 2 DeepMind mengungkapkan: Konvolusi keluar, perhatian masuk.

"Bidang NLP dan bidang penglihatan telah menempuh jalan mereka sendiri, tetapi saya merasa ada lebih banyak yang dapat dipelajari dari masing-masing sisi," kata Hannum. "Kami benar-benar ingin menggabungkan yang terbaik dari kedua dunia."

Menurut Hannum, representasi protein yang ideal adalah "sesuatu yang sedang kami evaluasi, ke mana harus pergi." Bentuk representasi asli "datar; itu affine," katanya, yang berarti bentuk abstrak yang hanya mengatakan banyak hal terkait sehingga seluas mungkin. 

"Maksud dari mesin [Denovium] itu adalah untuk menciptakan representasi yang sangat tidak terstruktur karena kemudian memiliki fleksibilitas untuk mengandung konteks sewenang-wenang - struktur, homologi, segalanya - berisi segala sesuatu dalam ruang vektor." Cara lain untuk menggambarkannya, katanya, adalah "distribusi yang tidak cukup-Gaussian, point-cloud dari setiap protein di alam semesta protein." 

"Biologi adalah salah satu masalah paling kompleks yang dimiliki planet ini," kata co-lead Absci untuk AI, Gregory J Hannum. "Ini pada dasarnya adalah sistem self-bootstrapped, miliaran tahun dalam pembuatannya, jika kita bisa memahami apa semua huruf yang berbeda, dan apa kombinasinya, kita akan memiliki kekuatan luar biasa untuk merekayasa obat-obatan baru dan membantu umat manusia dengan cara baru."

(Jika Anda ingin mendapatkan pengertian yang lebih spesifik dari representasi itu, Anda dapat melihat makalah yang ditulis oleh Hannum dan Schwartz ketika mereka berada di Synthetic Genomics dan diposting di BioRxiv, yang menggambarkan sesuatu yang disebut "Klasifikasi dan Eksplorasi Anotasi Protein Semantik Dalam.") 

Apa, orang bertanya-tanya, akan menjadi fungsi kerugian, cara mesin Denovium menjadi lebih baik dengan fungsinya yang luas. "Fungsi kerugian kami sangat banyak," kata Hannum, "ini sangat multi-tugas; kami percaya itu adalah kunci untuk generalisasi."

Itu termasuk mempelajari label tentang bagaimana protein melipat di wilayah tertentu. Tetapi ia juga mempelajari kelompok pengelompokan urutan untuk mendeteksi homologi antara protein. Ada keluaran "spesifik huruf", katanya, yang memberi tahu Absci jika, dengan asam amino basa tertentu, protein mungkin melakukan sesuatu seperti berfungsi sebagai protein membran sel. 

Masing-masing jenis tugas yang berbeda dapat mendominasi setiap titik dalam penelitian, mengingat Absci memiliki saluran yang kompleks untuk dipecahkan. Jadi, pertanyaan yang lebih besar menjadi, Apa sinyal hadiah untuk Absci? Apa yang memberi tahu perusahaan bahwa mereka akan membuat kemajuan nyata dalam mengembangkan garis sel yang mengembangkan biologis yang tepat.

Dengan kata lain, apa yang optimal daripada sekadar kemajuan?

"Ini adalah pertanyaan yang fantastis," kata Hannum, "dan itu adalah salah satu yang sangat bersemangat untuk kami tunjukkan."

Dia cenderung melihat tujuannya sebagai mempersempit ruang pencarian untuk memajukan tugas penemuan obat secara keseluruhan. Itu berarti, "Seberapa bagus titik awal Anda? Bisakah kita mempersempit daftar itu?" 

Misalnya, "Sangat menyenangkan mendapatkan satu pendamping baru yang memberikan kontribusi pada sebuah proyek, tetapi jika kita bisa mengatakan, lain kali, cobalah pendamping ini, dan salah satu dari mereka akan menjadi pemenang baru, Anda dapat melihat peningkatan berkelanjutan dari waktu ke waktu dengan itu."

Masalah kombinatorial untuk antibodi tertentu, di seluruh 60 residu anehnya, adalah lebih banyak kemungkinan daripada ada atom di alam semesta yang diketahui, catat Weinstock. Dalam pandangannya, nilai mesin Denovium adalah menemukan hal-hal itu baik dalam pembuatan garis sel maupun dalam penemuan obat yang tidak akan dipertimbangkan di laboratorium basah.

"Teknologi ini akan memungkinkan kami untuk memperluas  ke solusi yang bahkan tidak ada di perpustakaan sel asli," katanya, "dapat mengatakan, Urutan antibodi ini paling optimal - Anda bahkan tidak mengujinya, tetapi model dapat memprediksinya, atau ini adalah garis sel terbaik. atau ini adalah situs pengikat ribosom terbaik."

Permainan akhirnya adalah beralih ke pendekatan in-silico untuk sebagian besar jika tidak semua pekerjaan Absci, di mana semakin sedikit yang harus dilakukan dengan kebosanan laboratorium basah.

"Visinya adalah memiliki sesuatu yang langsung menyelesaikannya," kata Hannum. "Anda bertanya, saya harus mengobati ini, kemudian komputer merancang antibodi dan solusi pembuatan, dan dalam waktu yang sangat singkat, Anda sudah melemparkan larutan ke dalam tangki dan membuat obat Anda."

Seperti yang dilihat Weinstock, "Jika kita dapat menghilangkan beberapa bulan pekerjaan dalam kampanye penyaringan sekunder" di laboratorium basah, "dan mengubahnya menjadi masalah komputasi yang dapat kita selesaikan selama akhir pekan, kita tidak hanya akan mendapatkan hasil yang lebih baik, tetapi kita akan mendapatkannya lebih cepat."

Sebagai bukti kemajuan sejauh ini, Weinstock dan Hannum menunjukkan kemampuan untuk bergerak melampaui pendekatan pembelajaran mendalam yang dipublikasikan dalam pengembangan biologis. Misalnya, sebuah studi yang diterbitkan tahun lalu di Nature Biomedical Engineering oleh para ilmuwan di deepCDR Biologics, dan universitas ETH Zurich, di Zurich menggunakan pembelajaran mendalam untuk memecahkan masalah apakah antibodi tertentu akan mengikat target mereka pada penyakit, antigen.

Tapi, Absci mengklaim dalam studi kasus internal, pembelajaran mendalamnya mampu memprediksi tidak hanya jawaban ya atau tidak untuk mengikat antibodi tetapi juga mengukur tingkat "afinitas" yang mengikat. 

Kata perusahaan, dalam email ke ZDNet:

Melampaui "canggih" itu, model Absci (bersama dengan uji laboratorium basah miliknya) menunjukkan prediksi kuantitatif kinerja tinggi tentang afinitas interaksi antibodi/antigen. Diukur sebagai "Kd" - konstanta disosiasi - ini pada dasarnya adalah ukuran seberapa baik antibodi menempel pada antigennya, dan merupakan penentu penting fungsi obat. Dengan demikian model ini memungkinkan Absci untuk merancang antibodi baru secara in silico dengan afinitas pengikatan target yang diinginkan. 

Pendekatan Absci terus memenangkan mualaf. Pada bulan September, perusahaan memiliki 9 dari apa yang disebutnya "Program Aktif", di mana perusahaan telah "bernegosiasi, atau berharap untuk bernegosiasi, perjanjian lisensi untuk tonggak hilir dan royalti" dengan berbagai klien. 

Selanjutnya, pada bulan Oktober, ia menandatangani kesepakatan penemuan multi-program dengan EQRx farmasi yang berbasis di Cambridge, Mass. Dan hari Jumat, perusahaan mengumumkan telah membentuk kolaborasi penelitian dengan raksasa obat Merck untuk merancang "untuk memproduksi enzim yang disesuaikan dengan aplikasi biomanufaktur Merck." Perjanjian tersebut mencakup prospek bagi Merck untuk akhirnya "menominasikan hingga tiga target untuk penemuan obat," kata kedua perusahaan tersebut. 

Pengumuman itu mendorong saham naik 26% pada hari Jumat.

Absci mengatakan kepada ZDNet bahwa pihaknya akan memperbarui jumlah total Program Aktifnya "dalam pengungkapan di masa mendatang." Perusahaan akan mempresentasikan di konferensi perawatan kesehatan JP Morgan pada hari Senin, 10 Januari, pukul 12:45, waktu Pasifik, dan Anda dapat melakukan streaming langsung.

Namun demikian, dunia masih menunggu hari ketika dapat dinyatakan bahwa AI telah menyebabkan obat yang tidak pernah mungkin sebelumnya, Weinstock mengakui.

"Dalam hal melihat molekul di klinik yang dirancang dengan beberapa teknologi ini, saya pikir kita mungkin dua tahun lagi," kata Weinstock.